2006年6月，陈伟霆以新成员身份与张致恒、麦子豪组成Sun Boy'z组合，开始建立跳舞歌手的形象进入演艺圈。

2008年4月，Sun Boy'z组合正式解散；9月，陈伟霆推出个人首张音乐专辑《Will Power》，凭借该专辑获得香港十大劲歌金曲颁奖礼最受欢迎男新人金奖、香港十大中文金曲最有前途新人金奖。

2009年7月17日，陈伟霆个人第二张音乐专辑《Warrior战士》发行，24日参演的香港警匪电影《窃听风云》于中国内地上映 ；同年，他先后两次参加东方卫视《舞林大会》全国版节目，担任比赛的选手展现舞技。

2010年3月，陈伟霆在爱情喜剧电影《美丽密令》中饰演影视明星秦朗；4月，发行个人第三张音乐专辑《Do You Wanna Dance》 ；6月，主演爱情电影《前度》；12月6日个人第四张音乐专辑《Heads or Tails》发行。

2011年3月，陈伟霆主演的电影《出轨的女人》作为第三十五届香港国际电影节参展作品；8月25日推出个人第五张音乐专辑《WOW》；9月陈伟霆在香港新都城中心出席颁奖礼，并获2011年“十大健康之星”。

2012年，7月10日陈伟霆个人第六张音乐专辑《Pop It Up》发行；11月主演的黑帮动作电影《扎职》上映，其在剧中饰演大学高材生阿霆。

2013年，陈伟霆将工作重心转移至中国内地，2月底接拍古装武侠剧《少年四大名捕》；7月，正式将内地电视剧约签入阿诺工作室旗下，同时接拍《古剑奇谭》。

2014年1月，灾难电影《救火英雄》上映，陈伟霆凭借饰演张文健一角获澳门国际电影节最佳男配角奖项；7月，其出演的古装仙侠偶像剧《古剑奇谭》在播放期间获得了全国同时段电视剧收视率第一，网络播放量单集平均点击量突破1.5亿的成绩，而陈伟霆也因大师兄陵越一角被内地观众所熟知，并获得国剧盛典年度最受欢迎全能艺人及年度电视剧媒体最期待演员，同时还提名上海电视节白玉兰奖最佳男配角；11月25日，因主演励志喜剧电影《男人不可以穷》中性格叛逆、执拗的迷途青年薛可勇一角获得欧洲万像国际华语电影节最佳青年男演员奖，同时入围澳门国际电影节最佳男配角奖项，该电影随后于12月24日在内地上映。

2015年2月4日，民国偶像剧《活色生香》开播全国网收视率达3.43，打破近十年电视剧开播的首播纪录，首日网络播放量10731万次，两集破亿，刷新内地电视剧网络播出首日的网络播放量记录，陈伟霆饰演安逸尘，这是其首次出演民国戏；3月17日，古装武侠剧《少年四大名捕》登陆湖南卫视，陈伟霆饰演重情重义口花心不花的追命，这是其在内地拍摄的第一部古装打戏；5月11日，陈伟霆登上2015年福布斯中国名人榜，排名第70位；6月5日，主演的动作电影《搏击迷城》上映，其在影片中一人分饰三角，16日发行EP《等等》，共收录4首歌曲，其预购销量破白金数字；9月22日，陈伟霆主演的古装仙侠剧《蜀山战纪之剑侠传奇》在爱奇艺首播，他在剧中饰演天赋异秉的男主角丁隐/丁大力/血魔，该剧先网后台的播出方式打破了台网联动和视频网站的跟播模式，在爱奇艺全网的累计播放量突破20亿；10月26日，陈伟霆亲自参与曲展创作的歌曲《1121》全球首发 。

2016年1月16日，主演的仙侠剧《蜀山战纪之剑侠传奇》在安徽卫视播出，该剧CSM35城平均收视率1.053，CSM52城平均收视率0.976；2月24日都市爱情剧《因为爱情有幸福》播出，陈伟霆饰演善良极富正义感、思想独立西化的大学讲师苏凯文，并为该剧配唱片尾曲《好想抱着你》；3月拍摄电影《铁木真传说》，饰演男一号铁木真；4月6日，都市爱情剧《缘来幸福》在腾讯VIP首播，陈伟霆饰演完美主义者何瀚，该剧于6月23日在深圳卫视上星播出；7月4日，其主演的民国悬疑剧《老九门》在东方卫视周播剧场播出，陈伟霆饰演有胆有识的张启山，并为该剧配唱主题曲《我门》，该剧在播出后引发了颇高的网络热度和话题热议度，长期居稳同时段收视榜首，其微博衍生话题累计阅读量超150亿次，网络播放量突破百亿，成为全网史上首部破百亿的自制剧，而陈伟霆亦成为各大热搜榜的话题人物；8月5日，单曲《W企划》全网上线，该曲发布首日位居各大音乐排行榜榜单前列，上线仅12小时破千万次点击率；6日，陈伟霆主演的爱情喜剧电影《那件疯狂的小事叫爱情》于上海某影城点映，单场票房近31万，刷新全国单场最高票房纪录，其在剧中饰演剪辑师江洋，该影片于8月12日全国公映；8月，举行陈伟霆“Inside Me”巡回演唱会，这是其首次个人巡演；9月30日，全真人CG魔幻题材电影《爵迹》上映，他在剧中饰演残酷又冷血的幽冥。

2017年1月27日，陈伟霆首次登上央视春晚舞台，搭档鹿晗演唱歌曲《爱你一万年》；4月24日，陈伟霆以张启山的形象入驻上海杜莎夫人蜡像馆，成为年度首位以影视角色入驻上海杜莎夫人蜡像馆的艺人；7月13日，其主演的古装奇幻权谋剧《醉玲珑》播出，他在剧中饰演心思深沉、隐忍自负的西魏皇子元凌，并为该剧配唱主题曲《因你》。

2018年2月15日，他再次登上了中央电视台春节联欢晚会的舞台，在晚会上陈伟霆则与黄渤、张艺兴表演歌曲《最好的舞台》；3月17日，作为热血召集人参加爱奇艺综艺节目《热血街舞团》；3月25日，其主演的都市情感剧《南方有乔木》在播出，陈伟霆在剧中饰演雅痞酒吧老板时樾，并为该剧配唱主题曲《清醒梦境》；4月28日，他主演的魔幻电影《战神纪》上映，其在片中饰演正直纯良、武艺高强的青年铁木真；9月17日，其主演的都市刑侦剧《橙红年代》播出，他在剧中饰演激燃励志的热血青年刘子光；10月26日，陈伟霆参演的电影《大轰炸》在美国以网络上线的形式上映，他在片中饰演空军飞行员程霆；10月21日，作为传奇创始人参加青春励志歌舞竞演节目《中国梦之声·下一站传奇》。

2019年2月4日，陈伟霆三登中央电视台春节联欢晚会的舞台，在晚会上他则与成龙、邓伦共同演唱歌曲《我奋斗 我幸福》；9月23日，陈伟霆单曲《My Lady》上线；而他在这一年的福布斯中国名人榜上则位列第23。11月8日，参与的夜晚城市实境追跑真人秀《追我吧》在浙江卫视播出。